Фармаколошке карактеристике дексмедетомидина и његова примена у постоперативном делиријуму код старијих пацијената

Постоперативни делиријум се односи на делиријум који се јавља код пацијената након хируршких захвата. Његове главне карактеристике су поремећаји нивоа свести и когнитивна оштећења, са великим колебањима стања и релативно кратким током болести. Дексмедетомидин (ДЕКС) је нова врста седативног хипнотичког лека који има ефекте инхибиције симпатичког нервног система, седације, умерене аналгезије, смањења дозе анестетика и смањења постоперативног делиријума.

Последњих година, дексмедетомидин се све више користи у превенцији и лечењу постоперативног делиријума (ПОД) код старијих пацијената. Овај чланак сумира и сумира фармаколошке карактеристике дексмедетомидина и његове сродне примене у постоперативном делиријуму код старијих пацијената. Делиријум је честа компликација након великих операција. Према извештајима из литературе, инциденција постоперативног делиријума код старијих пацијената старијих од 65 година износи чак 54,4%, што је значајно више од тешких постоперативних компликација као што су инфаркт миокарда и респираторна инсуфицијенција.

Појава постоперативног делиријума може имати низ штетних ефеката на пацијенте, укључујући продужени боравак на интензивној нези, повећане трошкове хоспитализације, повећану инциденцу периоперативних компликација и дуготрајан пад когнитивних функција. Дексмедетомидин је високо селективни агонисти α 2-рецептора који могу да делују на централни и периферни нервни систем, респективно, испољавајући добре антианксиозне, седативне хипнотичке, умерене аналгетичке и друге ефекте. Они се широко користе у клиничкој пракси као седативни адјуванси за интубацију трахеје код хируршких пацијената, одржавање анестезије и механичку вентилацију код пацијената на интензивној нези.

Бројна литература је потврдила да дексмедетомидин има антиинфламаторне и неуропротективне ефекте, што може ефикасно ублажити церебралну исхемију-реперфузиону повреду и смањити учесталост постоперативног делиријума. Недавна студија је открила да у плацебом контролисаној студији дексмедетомидина и физиолошког раствора, употреба дексмедетомидина може смањити инциденцу постоперативног делиријума код старијих пацијената који су подвргнути некардиохирургији за 50% у поређењу са контролном групом. У овом чланку сумирамо низ релевантних информација о фармаколошким карактеристикама дексмедетомидин хидрохлорида и његовој примени у постоперативном делиријуму код старијих пацијената, како би се пружила свеобухватнија упутства у клиничком раду.

1. Постоперативни делиријум

Постоперативни делиријум је дисфункција мозга узрокована различитим факторима, укључујући старије године, преоперативно когнитивно оштећење, коморбидитете са другим болестима и трауматски стрес, што све може повећати учесталост постоперативног делиријума. Постоперативни делиријум се углавном манифестује као поремећај нивоа свести, дефицит пажње и когнитивно оштећење. Његове клиничке манифестације имају две различите карактеристике, а то су акутни почетак и флуктуирајући ток болести. Акутни почетак се односи на изненадни почетак симптома у року од неколико сати или дана.

Флуктуације стања односе се на симптоме који се често појављују, нестају, погоршавају или ублажавају у року од 24 сата, са значајним флуктуацијама и средњим периодом будности. Учесталост постоперативног делиријума код старијих пацијената је висока, али клиничке студије су показале да се 40% постоперативног делиријума може спречити. За пацијенте који су већ доживели постоперативни делиријум, треба се придржавати принципа раног откривања и лечења, уз највећи напор да се смањи тежина делиријума и скрати трајање настанка делиријума. Тренутно не постоји јасан консензус о патогенези делиријума. Широко проучаване и признате теорије укључују теорију инфламаторног одговора, теорију одговора на стрес, теорију циркадијанског ритма и холинергичку теорију.

2. Фармаколошке карактеристике дексмедетомидина

Дексмедетомидин, хемијски назив 4- [(1С) -1-(2,3-диметилфенил) етил] -1Х-имидазол, је десни енантиомер медетомидина и често се користи у клиничкој пракси за агонисте α 2 адренергичких рецептора. имају антианксиозне, седативне, хипнотичке и аналгетичке ефекте.

2.1 Ефекти на централни нервни систем: Седативни и хипнотички ефекти дексмедетомидина се манифестују његовим дејством на α2 рецепторе лоцус цоерулеус можданог стабла производе физиолошке реакције сна. Аналгетски ефекат дексмедетомидина постиже се деловањем на лоцус цоерулеус, кичмену мождину и периферне органе α Реализовано преко 2 рецептора.

Студија о хирургији тумора на мозгу показала је да седативни и аналгетички ефекти дексмедетомидина могу смањити брзину метаболизма у мозгу и церебрални проток крви код пацијената са туморима мозга, снизити интракранијални притисак, олакшати рану екстубацију након операције, а такође смањити употребу анестетика и опиоидних лекова. . Поред уобичајених седативних, хипнотичких, антианксиозних и аналгетичких ефеката, дексмедетомидин такође има одређене неуропротективне ефекте на мозак (механизам неуропротективних ефеката дексмедетомидина ће бити детаљније разрађен у наставку).

2.2 Дејство на респираторни систем: Дексмедетомидин има благи ефекат на респираторни систем док испољава седативно и хипнотичко дејство. Овај седативни и хипнотички ефекат је сличан физиолошком сну, а промене вентилације су такође сличне нормалном сну, па је мања депресија дисања. У експерименту у коме се упоређују концентрације ремифентанила и дексмедетомидина у крви ин виво, концентрација дексмедетомидина у крви је достигла 2,4 μГ/Л, није примећен респираторни инхибиторни ефекат дексмедетомидина. Међутим, дексмедетомидин може да изазове опструкцију дисајних путева опуштањем напетости фарингеалних мишића, а пажљиво посматрање је и даље неопходно у клиничким лековима да би се избегли нежељени догађаји.

2.3 Ефекти на кардиоваскуларни систем: Ефекти дексмедетомидина на кардиоваскуларни систем се углавном манифестују у успоравању срчане фреквенције и смањеном системском васкуларном отпору, што доводи до смањеног минутног волумена срца и хипотензије. Ефекат дексмедетомидина на крвни притисак може се манифестовати као двосмерни ефекат, при чему ниске концентрације дексмедетомидина смањују крвни притисак, а високе концентрације дексмедетомидина повећавају хипертензију.

Најчешћа нежељена дејства дексмедетомидина су појава кардиоваскуларних нежељених догађаја, углавном укључујући хипотензију и брадикардију. Главни разлог је то што дексмедетомидин стимулише α2 рецепторе срца инхибира симпатички нервни систем, што доводи до рефлексне брадикардије и појаве хипотензије. За нежељене догађаје као што су хипотензија и брадикардија изазване дексмедетомидином, методе лечења углавном укључују успоравање или заустављање инфузије лека, убрзавање замене течности, подизање доњих удова и употребу вазопресора (као што су атропин и глукуронијум бромид). Поред тога, истраживање је показало да дексмедетомидин такође има одређени заштитни ефекат на исхемијски миокард након оклузије коронарног крвотока.

3. Примена и недостаци традиционалних лекова у постоперативном делиријуму код старијих пацијената

3.1 Антипсихотици: Претходне студије су откриле да ниске дозе халоперидола могу смањити учесталост постоперативног делиријума код старијих пацијената на интензивној нези. Са развојем дијагностичке технологије и мултицентричних, истраживања великих размера, последњих година резултати истраживања су показали да халоперидол не може да смањи инциденцу делиријума код критично болесних старијих пацијената, нити да побољша краткорочну стопу преживљавања старијих пацијената. који су већ доживели постоперативни делиријум. Халоперидол током употребе има нежељене реакције на централни нервни систем и кардиоваскуларни систем, као што су реакције екстравертебралног система, продужење КТ интервала, аритмија, хипотензија итд. Због тога се у клиничкој пракси не препоручује да се ова врста лека користи као рутински лек. за спречавање делиријума.

3.2 Инхибитори холинестеразе: Иако је више студија показало корелацију између холинергичког дефицита и делиријума, више студија је показало да инхибитори холинестеразе немају ефекта на превенцију постоперативног делиријума код старијих пацијената. Тренутно се у клиничкој пракси не заговара употреба инхибитора холинестеразе за превенцију и лечење постоперативног делиријума код старијих пацијената.

3.3 Бензодиазепински лекови: Овај лек се може користити за делиријум изазван одвикавање од алкохола или бензодиазепина. За обичне пацијенте са делиријумом или пацијенте са делиријумом високог ризика који немају одвикавање од алкохола или бензодиазепина, употреба овог лека може повећати ризик од делиријума. Због тога се не препоручује употреба ове врсте лекова за рутински третман делиријума.

4. Примена и предности дексмедетомидина у постоперативном делиријуму код старијих пацијената

4.1 Неуропротекција мозга: Као нова врста седатива и хипнотика, дексмедетомидин се све више користи у клиничкој пракси. Хоффман ет ал. је први пут у експериментима на животињама открио да дексмедетомидин има неуропротективни ефекат на мозак, што може бити α 2-адренергички антагонист атемизол реверзи. Насумично двоструко слепо, плацебо контролисано испитивање од стране Су ет ал. открили да профилактичка употреба мале дозе дексмедетомидина (0-1 на сат) μГ/кг може ефикасно смањити учесталост делиријума код старијих пацијената на интензивној интензивној нези 7 дана након операције.

Царрасцо ет ал. открили су да у поређењу са халоперидолом, дексмедетомидин може скратити време боравка и смањити учесталост делиријума код пацијената без механичке вентилације на интензивној интензивној нези. Тренутно постоје многе студије о заштитном механизму дексмедетомидина на можданим нервима. Велики број литературе је потврдио да дексмедетомидин углавном делује неуропротективно на мозак тако што инхибира активност симпатикуса, смањује концентрацију катехоламина, инхибира ослобађање глутамата и регулише апоптозу ћелија.

4.1.1 Инхибиција активности симпатичког нервног система: смањење концентрације катехоламина: Дексмедетомидин може истовремено да инхибира активност симпатичког нервног система и директно делује на ћелијска тела и дендрите моноаминских неурона у мозгу α 2 рецептори смањују ослобађање катехоламина из норе. Крајеви нерава. Дексмедетомидин може смањити ослобађање инфламаторних фактора и цитокина код ендотоксином изазваних шок пацова инхибирањем симпатичког нервног система и смањењем одговора на стрес у телу. Дексмедетомидин може ублажити васкуларни спазам изазван субарахноидалним крварењем код зечева тако што инхибира ослобађање катехоламина у можданом ткиву и има заштитни ефекат на повреду мозга.

4.1.2 Уравнотежена концентрација јона калцијума: Инхибиција ослобађања глутамата: Исхемија и хипоксија могу изазвати ослобађање ексцитаторних амино киселина (као што је глутамат) у мозгу. Високе концентрације глутамата могу изазвати прекомерну ексцитацију Н-метил-Д-аспартатних рецептора у неуронима, што доводи до прилива калцијумових јона и активације калцијум зависних протеаза, узрокујући оштећење цитоскелета и оштећење слободних радикала. Дексмедетомидин може да активира пресинаптичку мембрану α 2-АР, инхибира Н-тип напонско-зависне калцијумове канале и директно инхибира прилив јона калцијума; Истовремено, он такође може да отвори вањске калијумове канале, деполаризује пресинаптичку мембрану, индиректно инхибира прилив јона калцијума и тако инхибира ослобађање глутамата.

4.1.3 Регулација ћелијске апоптозе: Ћелијска апоптоза је активна програмирана смрт вишећелијских организама контролисаних више гена, углавном укључујући каспазу-1, каспазу-3, итд. Одвојени експеримент је открио да дексмедетомидин може инхибирати експресију каспазе-3, спречавају његов утицај на дугорочну неурокогнитивну функцију и ублажавају исхемијско-реперфузионе повреде у плућима пацова.

4.2 Смањење дозе анестетика: Дексметомидин се често користи као додатак анестетику у клиничкој пракси и има синергистички ефекат са инхалационим анестетицима, пропофолом, мидазоламом и опиоидима. Када се користи заједно, може смањити дозу других анестетичких лекова. Према литературним извештајима, инхалациони анестетици као што су севофлуран и изофлуран могу повећати пермеабилност крвно-мождане баријере (БББ), чиме се промовише настанак и напредовање постоперативног делиријума.

Дексмедетомидин активира α 2 рецепторе централног нервног система може побољшати дисфункцију хипоталамуса хипофизе и надбубрежне осе (ХПА), ослабити одговор на стрес и ублажити оштећење сензорног и моторичког система након анестезије севофлураном.

4.3 Одржавање хемодинамске стабилности: Старији пацијенти, посебно они са пратећим болестима као што су хипертензија и коронарна болест срца, треба да обрате пажњу на одржавање хемодинамске стабилности током операције како би избегли драстичне флуктуације крвног притиска. У операцији краниотомије, јака стимулација бола може активирати симпатички нервни систем, изазивајући значајно повећање крвног притиска и интракранијалног притиска. Истраживање Сандерса и сарадника показало је да давање дексмедетомидина пацијентима у општој анестезији који су подвргнути ресекцији интракранијалног тумора може смањити тешке хемодинамске флуктуације током краниотомије, дисекције скалпа и других процедура, као и смањити дозу антихипертензивних лекова.

5. Препоручена метода и доза дексмедетомидина за постоперативни делиријум код старијих пацијената

Показало се да и интраоперативна адјувантна седација и постоперативна седација интензивне неге са дексмедетомидином смањују учесталост постоперативног делиријума код старијих пацијената и скраћују трајање постоперативног делиријума. Европска унија је одобрила дексмедетомидин за седацију код одраслих пацијената. Најчешћа нежељена реакција на инфузију дексмедетомидина је појава кардиоваскуларних догађаја, углавном укључујући хипотензију и брадикардију. У клиничкој употреби, велику пажњу треба обратити на појаву хипотензије и брадикардије код пацијената. Иако такве ситуације имају ниску инциденцу у клиничкој пракси, ипак их треба схватити озбиљно и спречити како би се избегло изазивање срчаног застоја. Старији људи често доживљавају смањење функције бубрега. Када се користи дексмедетомидин, који се углавном излучује преко бубрега, потребно је узети у обзир споро оптерећење од 0,5 за мерење времена µГ/кг, инфузију дуже од 10 минута, или се за превенцију не користи никакво оптерећење.